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특별기고/ 구제역 백신의 이해
농림수산검역검사본부 수의연구관 박종현
2012년 01월 27일 (금) 15:33:26 편집국 seasnipe@naver.com

   
 
2000년 국내에서 구제역이 소에서 발생되고 정부는 긴급백신접종 정책을 결정했었다. 그 당시 우리나라에서 구제역 백신정책은 제한된 지역에 링백신 접종으로 적용되었고, 백신접종가축도 최종적으로는 도축장으로 보내서 도태하는 정책이었기 때문에 백신의 효능과 접종반응에 대한 관심은 백신 접종 후 관리하는 지금보다는 많이 부족했다고 생각된다. 이제는  2010년말 이후 구제역 백신을 전국 가축에 상시 접종하면서부터 일반백신과 특징이 많이 다른 구제역 백신에 대한 깊은 이해가 필요한 상황이 되었다.
따라서 본 글에서는 구제역 백신은 기존의 일반백신과 무엇이 다른 가에 대한  이해를 돕기 위해 구제역 백신의 특징과 면역보좌제로 사용되는 오일(oil), 접종 후의 면역형성 과정, 백신의 축종 특이적 반응 등에 대해서 알아보고자 하였다.

1. 구제역 백신의 특징과 적용의 제한성

구제역은 수의학적으로 특별한 의미를 지니고 있으며, 최초로 1897년 원인체가 확인된 바이러스성 질병이다. 구제역 백신으로 현재 세계적으로 널리 사용되는 것은 불활화백신 밖에는 없다. 그 이유는 무엇일까? 바이러스가 처음 확인된 이래 구제역 연구가들은 지속적으로 열심히 연구했음에도 불구하고 바이러스를 약화시켜 순화하는 연구는 결국 실패로 끝났다. 그 이유는 이 바이러스가 언제 강독 바이러스로 병원성을 회복하여 접종가축에 우리에게 피해를 줄지 모르기 때문이다.  따라서 현재 세계적으로 생백신은 사용하지 않고 있다. 만약 생백신을 사용한다 하더라도 접종후의 감별이 되지 않아 백신접종 후 모든 동물에 대한 감염여부를 혈청검사만으로도 쉽게 알 수 없다. 이것은 대규모로 일시에 발생될 가능성이 높은 구제역 질병의 특성으로 볼 때 현실적이지 못한 것이다. 따라서 구제역 백신에 대한 연구가 계속되었지만 현재까지도 면역성이 좀 낮고 필요에 따라 보강접종이 필요한 불활화백신이 구제역 백신으로 널리 이용되고 있는 이유이다. 
구제역의 위험성은 다 아는 사실이다. 2010년말 우리나라의 발생 예와 같이 한번 발생되어 확산되기 시작하면 무서운 속도로 퍼져나간다. 따라서 백신제조을 위해 많은 바이러스를 실험실 또는 백신회사에서 대량으로 배양할 경우 그 만큼 바이러스의 누출의 위험성은 더욱 커지는 것이다. 따라서 국내에서 백신을 연구하는 일 뿐만 아니라 백신생산을 위하여 살아있는 바이러스를 다루는 일은 그리 쉽지 않은 일이다. 현재 국내에서도 살아있는 구제역바이러스는 농림수산검역검사본부의 전용 차폐실험실에서만 다루고 있다. 
우리나라에서 구제역 발생은 짧게는 1개월 이내 길게는 5개월 동안 지속적으로 발생한 예가 있다. 세계적으로 구제역 청정지역에서는 발생시 백신비접종 살처분 정책을 시행하는 것이 구제역 방역정책 중 가장 우선 순위에 속한다. 그 다음에는 살처분과 구제역 백신접종을 병행하여 실시하는 것이며, 그래도 확산되거나 근절이 힘들 경우는 일부지역 또는 전국에 구제역 백신을 사용하여 확산에 대응한다.

2. 2010년말 발생된 구제역바이러스의 병원성

우리나라 구제역은 2010년 3번의 발생이 있었고, 그 중 국가적으로 가장 큰 피해를 준 것은 11월말에 발생된 구제역바이러스 O형이다. 이 바이러스는 동아시아, 동남아시아 등지에서 유행하는 동남아시아 지역형 (SEA형)으로 소 및 돼지에 모두 감염되는 것으로 알려져 있다. 이러한 바이러스에 대한 병원성을 조사하는 것은 전파 및 예방에 있어서 매우 중요하다.  따라서 농림수산검역검사본부 구제역진단과는 2010년말 발생된 구제역바이러스에 대하여 미국 농무성과 공동으로 병원성 및 바이러스 전파를 실험하였다. 감수성 동물인 소 및 돼지에 접종하였던 결과 소와 돼지에서 전형적인 구제역의 임상증상을 나타내었으며, 특히 접촉전파실험에서 감염된 소를 접촉시킨지 24시간 만에 접촉된 소와 돼지에서 바이러스혈증(viremia)를 나타냈다.  이는 접촉된 지 24시간 만에 접촉된 개체가 새로운 바이러스 전파원으로서 작동할 수 있다는 것을 의미하며, 이러한 전염속도는 현재까지 알려진 다른 구제역 바이러스 보다도 매우 빠른 것이어서 2010년 11월 이후 국내 에 발생되어 전국적으로 확산된 구제역 바이러스의 전파가 급격하고 동시 다발적으로 일어날 수 있었던 하나의 원인이 될 수 있음을 뒷받침하고 있다.
2010년말 발생한 구제역이 전국적으로 확산될 가능성이 높아 전국적으로 백신을 사용하여 구제역 확산을 막았다. 긴급백신 접종시 돼지의 경우 3주후, 소의 경우는 2주 후부터 구제역 발생율이 현저하게 낮아지는 것을 확인할 수 있었다.

3. 구제역 백신의 개발 역사

구제역은 1926년 포르말린으로 생바이러스를 불활화시켜 백신을 만드는 연구를 시작하였으며 1937년 알루미늄 겔을 혼합한 구제역 백신을 사용하였다. 1947년에는 혀를 얇게 잘라 실험실에서 바이러스를 접종하여 배양하는 방법을 개발하여 그 당시 널리 이용되었으나 도축장으로부터 도축되는 소의 상피세포를 구하지 못해 생산에 불편한 점이 많았다. 1960년에는 소의 초대신장세포를 롤라병을 이용한 대량 백신생산 체계가 구축되었으며, 1960년 유럽에서 구제역 청정화를 이루는 계기가 되었다. 추후 햄스터 신장세포 (BHK-21)와 같은 지속적으로 실험실에서 유지 배양할 수 있는 세포주가 개발되면서 이 방법으로 대체되었다. 불활화제를 포르말린에서 BEI (binary ethylene immine)에 의한 불활화 체계로 바꾸면서 불활화가 완벽하게 이루어져 백신의 안전성을 확보하게 되었다. 1970년대 겔 백신에서 오일백신으로 전환하여 돼지에서 면역이 잘 되지 않던 문제점을 해결하게 되었고 이중오일(double-oil emulsion)을 이용하여 긴급면역반응 유도 및 면역지속력도 향상되었다. 
구제역 백신은 동일한 혈청형에 대해서만 효과가 있고 다른 혈청형 바이러스에는 방어되지 않는 단점을 지니고 있다.  따라서 일반적으로 발생 위험성이 있는 바이러스 혈청형 2~4개 까지를 혼합하여 다가백신을 제조하여 병용효과를 일으킬 수 있다. 대부분 국가에서 백신주로 O, A, Asia1형의 조합을 많이 사용하며, C형은 최근 발생이 없어 백신주에는 포함되지 않는 경향이 있다. 대부분 동남아시아 국가에서는 주로 O형 단가 백신을 사용하고 있으며, 때로는 필요한 경우 O형도 여러 개의 바이러스 아형을 포함시키기도 한다. 일반적으로 대부분 바이러스 항원은 1두당 1-10 μg정도를 포함시키도록 제조하고 있으며,  O형과 SAT형의 바이러스는 A, Asia1, C형에 비해 항원이 더 많이 포함된다.    
비축을 위한 백신주의 선택은 정기적으로 세계표준연구소 (영국 퍼브라이트연구소)에서 선정하여 알려주고는 있지만, 그 백신주가 우리나라에 적합한지는 우리의 판단에 의존할 수 밖에 없다. 백신주는 많고, 주변에 발생하는 바이러스도 많은 상황에서 우리나라에 가장 위협이 될 수 있는 바이러스를 선정하여 접종하는 것은 중요한 일이다. 하지만 구제역이 발생되지 않는 상황에서의 백신접종은 주변 발생상황만이 판단의 기준이 되기 때문에 백신주의 선정이 쉽지만은 않다. 우리나라는 2010년 4월 21일 영천지역의 돼지 농장에서 구제역이 마지막 발생한 이후에는 더 이상의 발생은 확인되고 있지 않다. 이런 상황에서는 오히려 이 바이러스 보다는 면역학적으로 광범위 스펙트럼을 갖고 있는 백신주를 선정하는 것이 바람직 할 수 있다. 구제역은 같은 혈청형이라도 여러 지역형들이 존재하고 있으며,  향후 발생할 바이러스에 잘 들어 맞는 백신을 정확하게 예측하기는 어려울 수밖에 없다.

3. 구제역 백신에 포함된 오일 애쥬반트

구제역바이러스를 불활화하여 항원을 제조하고, 비구조단백질(NSP)를 제거를 위하여 정제하여 제조된 항원을 오일 애쥬반트와 혼합하여 백신을 제조한다. 오일 애쥬반트(adjuvant)의 종류는 다양하나 일반적으로 구제역 백신은 Seppic사 제품 Montanide ISA206을 사용한다. 오일과 항원을 50:50으로 섞는 것으로 이중오일형태(W/O/W)로 제조한다. 
겔(gel)과 같은 여러 다른 백신 애쥬반트를 섞어 사용하는 경우도 있으나, 면역원성이 낮아 반추수에서만 사용하고 있다. 구제역 백신에 사용되는 오일백신은 소 뿐 만아니라 돼지에서의 면역성을 확보하기 위하여 만들어진 것이다. 오일 애쥬반트는 Montanide ISA50 (W/O), ISA70(W/O), ISA25(O/W) 등이 있으며, 오일의 종류에 따라 면역성 또는 안전성에서도 차이를 보일 수 있다 (Aucouturier 등, 2001). 소와 닭은 W/O의 오일형태를 사용할 수 있으며, 반면 돼지는 O/W와 같은 내구성(well tolerated)이 있는 보좌제가 이용된다. 사람에서는 면역치료제를 적용할 경우 W/O형태를 임상시험에 많이 이용하고 있다. 이러한 보좌제로 사용되는 미네랄 오일은 구제역과 같은 순수 정제된 항원 또는 합성 펩타이드에서도 사용이 가능하다. W/O/W, O/W는 생백신 또는 DNA 백신의 경우도 사용이 가능하다.
현재 사용되고 있는  ISA206은 그 면역효과 면에서 우수한 면역보좌제로 알려져 있다. W/O는 세포성 면역을 증가시키는 것으로 알려져 있다. W/O/W, O/W는 체액성 면역을 증가시키며, 세포성 면역을 증가시키기 위해 다른 보좌제와 병용 투여할 수 도 있다. 접종경로는 유도되는 면역반응 타입 및 국소면역에 대한 영향 때문에 매우 중요하다. 예를 들어 같은 제제의 백신을 접종하더라도 피하나 근육주사는 서로 다른 면역반응을 유도할 수 있다.

4. 구제역 백신의 면역원성과 축종 특이적 면역형성

체액성 면역은 구제역 방어에 가장 중요한 영향을 주는 요인으로 알려져 있으며, 국내에서 구제역 백신을 모체이행 항체가 없는 가축에 접종한 경우 보통 접종 후 소에서는 2주, 돼지에서는 4주 이후에 대부분 면역항체가 형성된다. 따라서 면역에 따른 방어효과도 그 이후에 나타날 가능성이 있다. 또한 구제역 감염 후 극히 많은 양의 바이러스가 배출되는 돼지에서는 백신 접종 후에는 배출되는 바이러스 양을 크게 줄일 수 있다.  2010년말 구제역이 빠른 속도로 확산되어 전국에 백신을 사용하여 확산을 막았으며,  돼지의 경우 백신접종 3주후, 소의 경우는 2주 후부터 발생율이 낮아지는 것을 실제로 확인할 수 있었다. 다만, 한 가지 알아야 할 점은 야외 상황에서는 백신에 사용되는 바이러스와 동일한 바이러스가 발생할 수는 없기 때문에 기존에 알려져 있는 백신의 방어율은 현장에서는 차이가 날 수 있다.
구제역 백신접종으로 돼지에서 방어효과를 보기위해서 소에서 보다 더 긴 면역기간이 필요하다. 문헌에 따르면 높은 항원역가의 백신을 소에서 접종 후 21일 이후에 5일간 감염동물과 접촉시킨 공격시험에서는 방어한 반면 10일 동안 면역된 소에서는 방어되지 않았다 (Parida, 2009). 돼지의 경우 10일 면역시킨 돼지는 9시간의 접촉공격시험에서 방어되지 않았고, 백신접종 후 28일 경과 후에 75%의 돼지들이 방어가 가능했다. 양의 경우 4일과 10일 동안 면역 후 감염된 돼지를 사용하여 9시간 접촉 공격하였을 때 방어했다. 그러나 임상증상 발현과는 별도로 배출되는 바이러스양은 백신 비접종 동물과 비교할 경우 백신접종 동물에서 상당량 줄어드는 것이 확인됐다 (Parida, 2009).
면역학적으로 구제역 백신의 제조과정에서 비구조단백질 (NSP)의 제거하는 것이 백신접종 동물에서 세포성 면역반응 유도가 낮게 되는 것으로 알려져 있고, 이것은 구제역 바이러스의 NSP에는 많은 T 세포 에피톱이 존재하는 것으로 확인되었다.  Th 세포(helper T cell) 들은 바이러스의 캡시드(구조단백질) 및 비구조단백질에 존재하는 바이러스 에피톱들을 인식한다. 최종적으로는 CD4+ 세포에 의해 유도된 T 세포반응은 구제역바이러스에 대한 항체생산에 관여하여 구제역 방어에 기여한다. 구제역에 대한 소와 돼지에서 특이 class II MHC 반응의 중요성은 지속적으로 증명되고 있다.

수지상세포는 B 세포와 반응하고 항원표지자의 역할을 수행하나 주로 항원의 운반역할을 수행한다. 또한, 낮은 항원량이 들어올 경우 T 세포의 도움은 필수적이다.
동물간에 MHC 분자 (Major Histocompatibility Complex)의 다형성이 존재하여 동물간 저항성이 다를 수 있으며, 체액성 면역만이 바이러스 공격에 절대적으로 방어에 관여되는 것은 아니다.  구제역바이러스 구조단백질 VP1, VP2, VP3, VP4 및 NSP 등이 Th의 에피톱이며, 백신접종된 돼지는  VP1 및 VP4에 대하여 특히 반응성이 높다 (Park 등, 2011).

5. 구제역 백신의 면역저해 요인

돼지에서는 소보다 면역형성이 늦고 그 항체역가도 낮아 백신의 효율성에 대한 문제가 도출되었다. 소에서는 면역성이 높아 현재 전국적으로 98-99%의 항체 형성율을 보이고 있다. 국내에서 구제역 백신접종 초기에는 모체이행항체의 영향을 받지 않으므로 백신접종을 하면 접종한 대로 항체가 형성될 가능성이 있었고, 이 당시 자돈 등이 대량폐사하는 상황에서는 어린 일령에 접종하는 것은 적합한 접종 방법이었다고 평가된다. 그러나 백신 접종후 1년이 지난 이 시점에서는 소 및 돼지 등 모든 동물에서 모체이행 항체의 간섭이 있을 수 밖에 없으므로 모체이행 항체의 소실시기에 맞추어 백신을 접종해야 하는 어려운 점이 발생한다.
소에서는 백신을 2회이상 접종하는 것을 기준으로 하고 있으나 자돈에서는 1회의 백신접종을 실시하고 있다. 그러나 모돈의 경우에는 1년이내에 최소 3회의 백신을 접종받아 매우 높은 항체역가를 유지하고 있어, 자돈에서 8주령에 1회 접종시 모체이행항체의 영향 때문에 항체형성이 잘 안될 가능성이 있다. 따라서 최근에는 돼지의 백신접종시기를 자돈에 1회 접종할 경우 약 12 ~ 14주령 정도로 늦춰 접종하는 것으로 수정한 바 있다 (2012년 1월).
면역형성의 저해요인으로 모체이행항체에 의한 간섭현상과 접종부위 또는 접종방법의 부적절 때문일 수 있으며, 백신의 수송과정에서 얼거나 온도가 올라가면 백신접종 효과가 소실될 수 있다. 백신의 주사량도 적절해야 한다. 연속주사기로 접종하는 것은 현실적으로 정확한 양을 접종할 수 없다. 따라서 1두 1침으로 접종하여야 한다. 또한 층이 생기거나 침전물이 있는 백신은 사용하면 안된다. 체온에 맞게 따뜻하게 데워 (20℃내외) 접종하는 것도 접종반응을 피하는 한 가지 방법이다. 그러나 온도를 따뜻하게 올렸던 백신은 그 자리에서 모두 소진하는 것이 바람직하다. 구제역 백신은 오일이 들어간 백신으로 최근 우리나라에서 안전성에 대한 논란이 많으나 이 백신은 세계적으로 대부분의 나라에서 인정받고 있고, 많은 나라에서 현재도 사용하고 있는 백신이다. 일반적으로 우리나라 축산환경에서 일반적으로 사용되어왔던 백신보좌제와는 다른 다소 상이한 오일이 들어간 구제역 백신을 사용하기 때문에 기존의 다른 백신보다 더 많은 접종반응이 보고되고 있는 것으로 추측된다.

6. 구제역 백신의 개량전망

돼지에서의 면역효과가 낮은 것은 돼지 체내에 있는 면역세포의 구제역 백신에 대한 반응이 소보다는 더디게 반응하는 것으로 보이며, 이것은 구제역바이러스를 구성하는 단백질 구조와도 연결된다 할 수 있을 것이다. 따라서 향후 개발되는 백신은 모든 동물에서 면역원성에서 좋은 효과를 보여야 한다. 미래의 백신개발은 1회 접종 백신으로 여러 종류의 바이러스를 광범위하게 방어할 수 있으며 돼지는 물론 반추수에서도 면역형성이 우수하며, 지속감염에 대한 문제없이 충분히 효과를 발휘하여 백신접종 동물에서 바이러스를 완전하게 제거할 수 있도록 해야만 할 것이다. 또한 구제역바이러스의 혈청형에 상관없이 방어되고, 1회 접종만으로도 계속 높은 방어효과와 안전성을 지니는 것이다. 이렇게 하기 위해서는 구제역바이러스에 대한 축종별로 방어에 관련되는 B와 T 세포 에피톱에 대한 연구와 공통항원의 교차면역성과 긴급방어가 가능한 효과적인 면역방어 기작도 연구의 대상이 될 것으로 생각된다.

 

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